邓芝就任郫邸阁督太屈才了，先是提拔他为郫令，
后升迁为广汉太守。视刘备为明君的邓芝认真工作，“所在清严有治绩，入为尚书”，正式步入蜀汉高层官员的行列中。
章武元年（221），在孙权夺了荆州杀了关羽并向曹操称臣后，刘备挥兵攻打昔日盟友，
结果被陆逊打败，蜀汉不少高级将领先后战死。不过外强中干的刘备驻扎白帝还是给了孙权极大的压力，
使其再度向刘备求和。不过刘备刚刚同意两国休战，就驾崩于永安，留给诸葛亮的是一大个烂摊子。
为了稳住反复无常的孙权，邓芝向诸葛亮进言再度与东吴修和，“今主上幼弱，初在位，宜遣大使重申吴好”。
原本诸葛亮就在担心孙权可能趁蜀汉国丧之机撕毁盟约，不过在见到邓芝后，诸葛亮相信眼前的老将能够帮自己解决这个难题。
“受任于败军之际，奉命于危难之间”，不只是诸葛亮的真实写照，又何尝不是邓芝的艰难处境。
邓芝的突然来访让孙权起疑，并不立刻见他。时间拖得越久，对蜀汉就越发不利，深知这点的邓芝以东吴的利益为重，
他先是夸奖了孙权和诸葛亮一番，“大王命世之英，诸葛亮亦一时之杰也”；接着点出蜀吴联合的优势，
“蜀有重险之固，吴有三江之阻”，“共为唇齿，进可并兼天下，退可鼎足而立，此理之自然也”成功说服孙权与魏国断盟，并派出辅义中郎将张温与蜀汉连和。
为了表达对修和的重视和对张温的敬佩，蜀汉再派邓芝回拜。明显放下心来的孙权向邓芝表达了自己的心意